1. С.В.Моисеев, Д.Т.Абдурахманов - Кафедра терапии и профболезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова,
2. Г.М.Кожевникова - Кафедра инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН
3. В.Г.Канестри - ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Клин. фармакол. тер., 2011, 20 (4), 62-68.
В эру высокоактивной антиретровирусной терапии хронический гепатит С занял лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности пациентов с ВИЧ-инфекцией.Частота стойкого вирусологического ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С пэгинтерфероном a и рибавирином в подобранной по массе тела дозе у ВИЧ-инфицированных достигает 50%, а у пациентов с генотипами 2 и 3 – 71-72%. Успешное лечение хронического гепатита С позволяет предупредить прогрессирование заболевания печени и снизить риск гепатотоксичности антиретровирусных препаратов. Хотя пациенты с ВИЧ- инфекцией и хроническим гепатитом С несколько хуже поддаются лечению вследствие иммунодефицита, сопутствующей антиретровирусной терапии (гепатотоксичность), инсулино резистентности, связанной с ВИЧ, и других факторов, результаты клинических исследований III-IV фазы свидетельствуют о том, что при коинфекции и моноинфекции можно добиться сопоставимой частоты стойкого вирусологического ответа путем увеличения длительности лечения и/или доз рибавирина.
ВИРУСЫ иммунодефицита человека (ВИЧ) и гепатита С (HCV) имеют общие пути распространения (прежде всего совместное использование шприцев при внутривенном введении наркотиков), поэтому HCV-инфекция часто встречается у ВИЧ- инфицированных. В мире общее число пациентов с коинфекцией составляет по крайней мере 4-5 млн человек. Долгое время проблема хронического гепатита С не имела большого клинического значения для ВИЧ- инфицированных, так как они достаточно быстро умирали от оппортунистических заболеваний, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Ситуация изменилась в 1996 году, когда была внедрена высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), которая привела к значительному снижению риска развития оппортунистических инфекций и увеличению выживаемости ВИЧ-инфицированных. В этих условиях возросла роль хронического гепатита С, который вышел на одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности пациентов с ВИЧ-инфекцией. HCV-инфекция долгое время протекает бессимптомно и обычно приводит к развитию тяжелого поражения печени спустя годы после инфицирования, однако ВИЧ- инфекция ускоряет прогрессирование гепатита С, поэтому эффективное его лечение стало приоритетной задачей у ВИЧ-инфицированных.
Эпидемиология гепатита С у ВИЧ-инфицированных
Частота HCV-инфекции у ВИЧ-инфицированных составляет в среднем 20-40% и зависит от пути распространения ВИЧ. В США и Западной Европе среди ВИЧ-инфицированных пациентов HCV заражены 72- 95% внутривенных наркоманов, до 12% мужчин, имевших секс с мужчинами, и до 27% пациентов, инфицированных гетеросексуальным путем [1]. При обследовании более 300 ВИЧ-инфицированных пациентов в Москве в 2001 году HCV-инфекция была выявлена у 90% внутривенных наркоманов [2]. У 60% из них имелся генотип 3а вируса, а у 35% – генотип 1. При обследовании 5968 пациентов с ВИЧ-инфекцией, находившихся в 2006-2007 гг. на стационарном лечении в г. Москве, поражение печени было диагностировано в 1554 (37,4%) случаев, в том числе цирроз печени – у 204 [3]. У 95% больных причиной заболевания печени была HCV-инфекция. Среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, находящихся под диспансерным наблюдением в 80 территориальных центрах по борьбе со СПИДом, частота хронического гепатита С в 2007-2009 гг. составляла 74- 78% [Кравченко А.В. и др., 2010].
По данным Федерального центра по профилактике и борьбе со СПИДом [4], в России зарегистрировано почти 600 тыс. ВИЧ-инфицированных, хотя истинное их число может быть значительно выше, так как не все пациенты знают о своей болезни. Соответственно, число ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С исчисляется десятками или сотнями тысяч. Только за последний год число ВИЧ-инфицированных в нашей стране увеличилось примерно на 60000 человек, т.е. на 10%, причем рост их числа происходит в основном за счет внутривенных наркоманов, доля которых среди впервые выявленных пациентов с ВИЧ- инфекцией составляет около 60% [4]. Учитывая очень высокую частоту коинфекции у наркоманов, можно ожидать быстрого увеличения числа ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С.
Течение хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных
У пациентов с ВИЧ-инфекцией отмечается более быстрое и частое прогрессирование хронического гепатита С [5]. По данным многоцентрового исследования [6], частота развития цирроза печени в течение 10 лет у ВИЧ-инфицированных была в 5 раз выше, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции (14,9% и 2,6%, соответственно; p
Если до внедрения ВААРТ доля печеночной недостаточности в структуре смертности пациентов с ВИЧ- инфекцией была невысокой, то в эру ВААРТ она достигает 45-50% (рис. 1) [8,9].
По данным российского исследования [3], поражение печени было основной причиной смерти ВИЧ-инфицированных пациентов, не страдавших оппортунистическими заболеваниями (60,3% случаев) и четвертой по частоте причиной гибели больных, имевших стадию СПИДа (11,2% случаев). В связи с этим европейские и американские эксперты рекомендуют оценивать целесообразность противовирусной терапии гепатита С у всех ВИЧ- инфицированных больных, особенно с высоким числом CD4-клеток [10,11].
Механизмы ускоренного прогрессирования хронического гепатита С у ВИЧ- инфицированных могут включать в себя как прямые эффекты вируса, так и иммунологические нарушения, в частности усиление апоптоза или подавление специфического ответа Т-клеток в отношении HCV [12]. ВИЧ вызывает усиление секреции цитокинов (интерлейкинов 4, 5 и 13, трансформирующего фактора роста b), которые усиливают воспаление и фиброз печени [13,14]. Причинами повреждения печеночной ткани могут быть также усиленный апоптоз гепатоцитов или накопление в печени цитотоксических CD8 Т-клеток и выделение ими фактора некроза опухоли a, вызывающего фиброз печени [15]. Недавно было показано, что ВИЧ способен к репликации в гепатоцитах и звездчатых клетках печени и вызывает усиление экспрессии коллагена и секреции провоспалительных цитокинов [16,17].
Прогрессированию поражения печени у ВИЧ-инфицированных могут способствовать и антиретровирусные препараты. Выделяют несколько механизмов их гепатотоксичности [18]: (1) повреждение митохондрий при лечении нуклеозидными аналогами; (2) реакции гиперчувствительности (невирапин, ифавиренц, абакавир); (3) прямое гепатотоксическое действие (ритонавир в полных дозах); (4) восстановление иммунной функции у больных с тяжелой иммуносупрессией. Нуклеозидные аналоги могут способствовать развитию стеатоза печени, который часто наблюдается у ВИЧ- инфицированных [19]. Стеатогепатит ускоряет прогрессирование фиброза печени у пациентов с хронической HCV- инфекцией. Частота стеатоза печени выше у пациентов с генотипом 3 вируса, который нередко обнаруживают у ВИЧ-инфицированных наркоманов, что может быть одним из объяснением ускоренного развития фиброза печени и более высокой частоты гепатотоксичности лекарственных средств [20]. Высокий риск гепатотоксичности антиретровирусной терапии может служить дополнительным доводом в пользу раннего лечения хронического гепатита С.
Если неблагоприятное влияние ВИЧ-инфекции на течение хронического гепатита С не вызывает сомнения, то судить об обратном сложно, так как результаты клинических исследований оказались противоречивыми. Например, при мета-анализе более 30 исследований не было выявлено увеличения смертности от СПИДа у пациентов с коинфекцией [21]. В то же время в итальянском когортном исследовании было отмечено двукратное повышение риска развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С [22]. В исследовании WIHS также наблюдали двукратное увеличение риска развития СПИДа (бактериальной пневмонии, ВИЧ-энцефалопатии) у HCV- инфицированных женщин с числом CD4-клеток более 200 в мкл и пациенток, не получавших антиретровирусные препараты [23]. По мнению авторов этих исследований, полученные данные обосновывают более раннее и агрессивное лечение ВИЧ-инфекции и хронического гепатита С у пациентов с коинфекцией. Возможными механизмами прогрессирования ВИЧ-инфекции на фоне гепатита С считают усиление апоптоза CD4 Т- клеток и более быстрое развитие тяжелого иммунодефицита [24], однако влияние HCV-инфекции на развитие заболеваний, ассоциированных со СПИДом, нуждается в дополнительном изучении.
Показания к лечению хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных
В последних рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), опубликованных в 2011 году [25], указано, что возможность лечения HCV- инфекции необходимо оценивать у всех ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С. Важное значение для решения вопроса о назначении противовирусной терапии имеют выраженность фиброза печени, которую оценивают с помощью неинвазивных методов (информативность их увеличивается при наличии выраженного фиброза) и/или биопсии, и вероятность достижения стойкого вирусологического ответа (генотип вируса, вирусная нагрузка и другие факторы). Если число CD4 клеток низкое (
(1) Целесообразность противовирусной терапии следует обсуждать у всех первичных пациентов с компенсированным заболеванием печени (А2).
(2) Лечение необходимо начинать немедленно у пациентов с выраженным фиброзом (индекс METAVIR F3-F4), в то время как пациентам с умеренным фиброзом (F2) противовирусная терапия настоятельно рекомендуется (В2).
(3) У пациентов с менее выраженным фиброзом печени целесообразность противовирусной терапии оценивают индивидуально (С2).
В последнем случае противовирусную терапию нередко откладывают, хотя у ВИЧ-инфицированных пациентов она обоснована даже при наличии легкого фиброза печени, особенно при наличии факторов, позволяющих предсказать высокую вероятность стойкого вирусологического ответа, например, генотипы 2/3 HCV, низкая вирусная нагрузка у пациентов с генотипом 1 и/или генотип СС IL28B.
Сходной точки зрения придерживаются и другие авторы. Например, эксперты департамента здравоохранения США в руководстве 2011 года рекомендуют по возможности проводить противовирусную терапию всем ВИЧ-инфицированным пациентам с хроническим гепатитом С [26]. Если пациент не является кандидатом на противовирусную терапию хронического гепатита С, то врач должен выявить и попытаться устранить препятствия к лечению. Доводами в пользу подобного подхода служат не только высокий риск прогрессирующего заболевания печени у пациентов с ВИЧ-инфекцией, но и благоприятные эффекты противовирусной терапии: (1) снижение риска развития цирроза и терминального поражения печени; (2) профилактика развития гепатоцеллюлярной карциномы; (3) снижение заболеваемости и смертности от заболевания печени; (4) профилактика гепатотоксичности антиретровирусных препаратов; (5) уменьшение риска внепеченочных проявлений, таких как смешанная криоглобулинемия; (6) профилактика распространения HCV-инфекции.
По мнению американских экспертов, дополнительными основаниями для лечения хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией могут быть следующие:
• мотивация пациента;
• острая HCV-инфекция
• выраженный фиброз печени (по данным биопсии);
• криоглобулинемический васкулит или гломерулонефрит;
• стабильная ВИЧ-инфекция;
• компенсированное заболевание печени;
• приемлемые показатели крови (уровнь гемоглобина, число лейкоцитов и тромбоцитов);
• сывороточный уровень креатинина
У ВИЧ-инфицированных пациентов нередко имеются препятствия к лечению хронического гепатита С, такие как употребление алкоголя или наркотиков, психические расстройства, лечение диданозином и др. Некоторые из них могут быть устранены, что позволяет начать противовирусную терапию. Как указано выше, при наличии выраженного иммунодефицита (число CD4 клеток 200 мкл. У таких больных исходное их число не оказывало существенного влияния на результаты лечения HCV-инфекции. Например, по данным рандомизированного исследования (n=860) [27], частота стойкого вирусологического ответа на лечение пэгинтерфероном a и рибавирином не зависела от исходного числа CD4 клеток у пациентов с генотипами 2/3, в то время как у больных с генотипом 1 была выявлена недостоверная тенденция к увеличению частоты стойкого вирусологического ответа при более высоком числе CD4 клеток. Частота нежелательных явлений была сходной в группах пациентов, выделенных с учетом числа CD4 клеток, хотя частота прекращения лечения и снижения доз противовирусных препаратов была самой высокой у пациентов с числом CD4 клеток
Схемы противовирусной терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных
Стандартом лечения хронического гепатита С у ВИЧ- инфицированных пациентов (как и у ВИЧ-негативных) является комбинированная терапия пегилированным интерфероном a и рибавирином. У пациентов с моноинфекцией дозу рибавирина (800 мг или в зависимости от массы тела) и длительность противовирусной терапии (24 или 48 недель) прежде всего выбирают с учетом генотипа вируса (2/3 или 1). ВИЧ-инфицированных больных хроничес ким гепатитом С относят к “трудным” пациентам, поэтому в целом они нуждаются в более агрессивной противови рус ной терапии. В руководстве EASL [25] всем ВИЧ-инфицированным пациентам независимо от генотипа HCV рекомендуется назначать рибавирин в дозе, подобранной по массе тела (1000 мг при массе тела менее 75 кг и 1200 мг – более 75 мг), и продолжать лечение в течение 48 недель. При снижении вирусной нагрузки через 12 недель менее чем на 2 log10 противовирусную терапию прекращают. Если через 12 недель вирусная нагрузка снижается более чем на 2 log10, но продолжает определяться HCV RNA, то у пациентов с генотипами 1/4 длительность противовирусной терапии следует увеличить до 72 недель (рис. 2). Противовирусную терапию прекращают при персистировании виремии через 24 недели. Сокращение длительности курса лечения до 24 недель возможно только у пациентов с генотипами 2 или 3 и низкой исходной вирусной нагрузкой (
Эффективность комбинированной терапии пэгинтерфероном a и рибавирином у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С была установлена в нескольких крупных клинических исследованиях (рис. 3). В большинстве из них применяли пэгинтерферон a- 2а (Пегасис) в стандартной дозе 180 мкг/нед. В первых трех исследованиях (APRICOT, ACTG 5071 и RIBAVIC) рибавирин всем пациентам назначали в дозе 800 мг/сут [28-30]. Эти три исследования подтвердили преимуще- ства пэгинтерферона a/рибавирина перед стандартным интерфероном a/рибавирином. В самом крупном исследовании APRICOT (n=868) частота стойкого вирусологического ответа на лечение пэгинтерфероном a- 2а/рибавирином составила 40%, в том числе 29% у пациентов с генотипом 1 и 62% у пациентов с генотипами 2/3. В исследовании RIBAVIC, в котором применяли пегилированный интерферон a-2b, частота стойкого вирусологического ответа в целом оказалась ниже (27%) и составила 17% у пациентов с генотипом 1 и 44% у пациентов с генотипами 2 и 3.
В последующих исследованиях (PRESCO и Laguno) пациенты получали пэгинтерферон a в стандартной дозе, а рибавирин применяли в более высокой дозе, которую выбирали с учетом массы тела, что позволило добиться более высокой частоты стойкого вирусологического ответа [31,32]. В исследовании M.Laguno [32] у 182 ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С сравнивали эффективность 48-недельной противовирусной терапии пегилированными интерферонами a-2a и a-2b в комбинации с рибавирином. Общая частота стойкого вирусологического ответа составила 44%. Частота стойкого вирусологического ответа на лечение пэгинтерфероном a-2a/рибавирином была выше как у больных с генотипом 1 (32% и 28%, соответственно, в двух группах), так и с генотипами 2 и 3 (71% и 62%), однако разница не достигла статистической значимости.
Наиболее впечатляющими были результаты исследования PRESCO, в котором сравнивали эффективность более коротких (48 и 24 недели у пациентов с генотипами 1/4 и 2/3, соответственно) и длительных (72 и 48 недель) курсов лечения пэгинтерфероном a-2a и рибавирином у 389 ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С. Общая частота стойкого вирусологического ответа в этом исследовании составила 50%. Более длительная противовирусная терапия привела к достоверному увеличению частоты стойкого вирусологического ответа, которая достигла 53% у пациентов с генотипами 1/4 и 82% у пациентов с генотипами 2/3 (рис. 4). Таким образом, результаты лечения соответствовали таковым у ВИЧ-негативных больных хроническим гепатитом С.
E.Vispo и соавт. [33] сопоставили динамику вирусной нагрузки при лечении пегилированными интерферонами a-2a (n=138) или a-2b (n=80) в сочетании с рибавирином 1000-1200 мг/сут у 218 ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, которые были включены в исследования PRESCO и EXTENT в одном центре. Исходные показатели были сопоставимыми в двух группах. Через 4, 12 и 24 недели частота клиренса HCV RNA в группе пэгинтерферона a-2a была выше, чем в группе сравнения (45% и 27%, р=0,02; 65% и 45%, р=0,01; 75% и 55%, р=0,01, соответственно) независимо от генотипа HCV (частота стойкого вирусологического ответа в публикации не указана). По данным многофакторного анализа, лечение пэгинтерфероном a-2a было независимым предиктором элиминации HCV RNA (отношение шансов 2,12; р=0,04). Авторы сделали вывод, что этот препарат обладает более высокой противовирусной активностью.
У ВИЧ-негативных пациентов с хроническим гепатитом С важное значение для оценки вероятной эффективности противовирусной терапии имеет быстрый вирусологический ответ. Важность этого показателя у ВИЧ-инфицированных больных с генотипом 1 была подтверждена в исследовании PARADIGM (n=410) [34]. В этом исследовании частота стойкого вирусологического ответа у пациентов с быстрым вирусологическим ответом достигла 71%. Если вирусная нагрузка в течение 4 недель снижалась более чем на 3 или 2 log, то частота стойкого вирусологического ответа составляла 56% и 40%, соответственно, а при менее значительно снижении вирусной нагрузки – всего 3-13%.
Компенсированный цирроз печени не является противопоказанием к лечению HCV-инфекции у ВИЧ- инфицированных. По данным L.Martin-Carbonera и соавт. [35], частота стойкого вирусологического ответа была сходной у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С, страдавших (n=41) и не страдавших (n=190) циррозом печени (39% и 45%, соответственно; р=0,4). При многофакторном анализе независимыми предикторами стойкого вирусологического ответа были генотипы 2/3 вируса и низкая вирусная нагрузка, но не цирроз печени. Частота прекращения противовирусной терапии вследствие нежелательных явлений была несколько выше у пациентов с циррозом печени (17% и 12%; р=0,2), однако достоверную разницу между группами выявили только для частоты тяжелой тромбоцитопении.
Пациенты, не ответившие на противовирусную терапию
Повторный курс более длительной (72 недели) противовирусной терапии пэгинтерфероном a и рибавирином обоснован у ВИЧ-инфицированных пациентов с рецидивом HCV-инфекции, особенно после субоптимальной противовирусной терапии (например, стандартным интерфероном a) [26]. Повторное лечение возможно также у части пациентов, которые были вынуждены прекратить прием противовирусных препаратов досрочно или снизить их дозы вследствие нежелательных эффектов. Например, если причиной модификации предыдущей противовирусной терапии была анемия, вызванная рибавирином, то во время повторного курса возможно применение препарата в более низкой дозе и/или раннее назначение стимуляторов эритропоэза (эритропоэтина b). У больных с нулевым (снижение вирусной нагрузки менее чем на 2 log10 через 12 недель) или частичным (снижение вирусной нагрузки по крайней мере на 2 log10 через 12 недель, но персистирование виремии через 24 недели) вирусологическим ответом эффективность повторного курса противовирусной терапии низкая, поэтому в таких случаях имеет смысл дождаться появления препаратов прямого противовирусного действия, в частности ингибиторов протеазы HCV (телапревира и боцепревира), которые будут применяться в течение первых 12 недель курса противовирусной терапии в сочетании с пегилированными интерферонами a и рибавирином.
Антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С
Сочетание антиретровирусных препаратов с пэгинтерфероном a/рибавирином может сопровождаться взаимодействием противовирусных средств. Рибавирин ингибирует инозин-5-монофосфат дегидрогеназу и усиливает токсичность диданозина. При сочетанном применении двух препаратов были описаны случаи лактацидоза, в том числе фатального, поэтому перед лечением хронического гепатита С диданозин следует заменить другим препаратом. Сочетанное применение зидовудина также нежелательно, учитывая увеличение риска развития тяжелой анемии. Взаимо действие рибавирина со ставудином может сопровождаться усилением митохондриальной токсичности нуклеозидного аналога. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении невирапина.
Учитывая быстрое прогрессирование хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных, возможность его лечения следует оценивать у всех пациентов с коинфекцией. Таких больных считают “трудными”, однако частота стойкого вирусологического ответа на более агрессивную противовирусную терапию пэгинтерфероном a и рибавирином у ВИЧ-инфицированных приближается к таковой у ВИЧ-негативных пациентов. Дальнейшего улучшения результатов лечения хронического гепатита С у больных с ВИЧ-инфекцией можно ожидать после появления препаратов прямого противовирусного действия. В контролируемых клинических исследованиях комбинированная тройная терапия пэгинтерфероном a, рибавирином и ингибиторами NS3/4а протеазы HCV (телапревиром и боцепревиром) приводила к значительному увеличению частоты стойкого вирусологического ответа у пациентов с генотипом 1 HCV по сравнению со стандартной терапией, в том числе у пациентов, не ответивших на предыдущую интерферонотерапию. В настоящее время изучается эффективность тройной терапии у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С.
1. Alter M. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection. J. Hepatol., 2006, 44 (1 Suppl.), S6–S9.
2. Канестри В.Г., Кравченко А.В., Тишкевич О.А. и др. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2001, 1, 56-57.
3. Шахгильдян В.И., Васильева Т.Е., Перегудова А.Б. и др. Спектр, особенно- сти клинического течения, диагностика оппортунистических и сопутствую- щих заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных инфекционного стационара г. Москвы. Тер. архив, 2008, 80 (11), 10-18.
4. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень № 34. Москва, 2010, 52 стр.
5. Soriano V., Vispo E., Labarga P. et al. Viral hepatitis and HIV co-infection. Antiviral Res., 2010, 85 (1), 303-315.
6. Soto B., Snchez-Quijano A., Rodrigo L. et al. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis. J. Hepatol., 1997, 26 (1), 1-5.
7. Thein H., Yi Q., Dore G., Krahn M. Natural history of hepatitis C virus infection in HIV-infected individuals and the impact of HIV in the era of highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis. AIDS, 2008, 22 (15), 1979–1991.
8. Martn-Carbonero L., Soriano V., Valencia E. et al. Increasing impact of chronic viral hepatitis on hospital admissions and mortality among HIV-infected patients. AIDS Res. Hum. Retroviruses, 2001, 17 (16), 1467-1471.
9. Bica I., McGovern B., Dhar R. et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin. Infect. Dis., 2001, 32 (3), 492-497.
10. Rockstroh J., Bhagani S., Benhamou Y. et al. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med., 2008, 9 (2), 82-88.
11. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. January 10, 2011; 1–166. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
12. Operskalski E., Kovacs A. HIV/HCV сo-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies. Curr. HIV/AIDS Rep., 2011, 8, 12–22.
13. Roe B., Hall W. Cellular and molecular interactions in coinfection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Expert Rev. Mol. Med., 2008, 10, e30.
14. Kim A., Chung R. Coinfection with HIV-1 and HCV – a one-two punch. Gastroenterology, 2009, 137 (3), 795–814.
15. Vali B., Yue F., Jones R. et al. HIV-specific T-cells accumulate in the liver in HCV/HIV co-infection. PLoS One, 2008, 3 (10), e3454.
16. Blackard J., Sherman K. HCV/ HIV co-infection: time to re-evaluate the role of HIV in the liver? J. Viral Hepat., 2008, 15 (5), 323–330.
17. Tuyama A., Hong F., Saiman Y. et al. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 infects human hepatic stellate cells and promotes collagen I and monocyte chemoattractant protein-1 expression: implications for the pathogenesis of HIV/hepatitis C virus-induced liver fibrosis. Hepatology, 2010, 52 (2), 612–622.
18. Soriano V., Puoti M., Sulkowski M. et al. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV–HIV International Panel. AIDS 2007, 21, 1073–1089.
19. Piroth L. Liver steatosis in HIV-infected patients. AIDS Rev., 2005, 7, 197–209.
20. Torti C., Lapadula G., Puoti M. et al. Influence of genotype 3 hepatitis C coinfection on liver enzyme elevation in HIV-1-positive patients after commencement of a new highly active antiretroviral regimen: results from the EPOKA-MASTER cohort. J. AIDS, 2006, 41, 180–185.
21. Chen T., Ding E., Seage I., Kim A. Meta-analysis: increased mortality associated with hepatitis C in HIV-infected persons is unrelated to HIV disease progression. Clin. Infect. Dis., 2009, 49 (10), 1605–1615.
22. d’Arminio Monforte A., Cozzi-Lepri A., Castagna A. et al. Risk of developing specific AIDS-defining illnesses in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus with or without liver cirrhosis. Clin. Infect. Dis., 2009, 49 (4), 612–622.
23. Kovacs A., Karim R., Mack W. et al. Activation of CD8 T cells predicts progression of HIV infection in women coinfected with hepatitis C virus. J. Infect. Dis., 2010, 201 (6), 823–834.
24. Korner C., Kramer B., Schulte D. et al. Effects of HCV coinfection on apoptosis of CD4+ T-cells in HIV-positive patients. Clin. Sci. (Lond), 2009, 116 (12), 861–870.
25. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J. Hepatology, 2011,.
26. U.S. Department of Health and Human Services Health Resources and Services Administration. A Guide for Evaluation and Treatment of Hepatitis C in Adults Coinfected with HIV. 2011.
27. Opravil M., Sasadeusz J., Cooper D. et al. Effect of baseline CD4 cell count on the efficacy and safety of peginterferon Alfa-2a (40KD) plus ribavirin in patients with HIV/hepatitis C virus coinfection. J. AIDS, 2008 47 (1), 36-49.
28. Torriani F., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N. Engl. J. Med., 2004, 351 (5), 438-450.
29. Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. JAMA, 2004, 292 (23), 2839-2848.
30. Chung R., Andersen J., Volberding P. et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in H IV-coinfected persons. N. Engl. J. Med., 2004, 351 (5), 451-459.
31. Nunez M., Miralles C., Berdn M. et al. PRESCO Study Group.Role of weightbased ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res. Hum. Retroviruses, 2007, 23 (8), 972-982.
32. Laguno M., Cifuentes C., Murillas J. et al. Randomized trial comparing pegylated interferon alpha-2b versus pegylated interferon alpha-2a, both plus ribavirin, to treat chronic hepatitis C in human immunodeficiency virus patients. Hepatology, 2009, 49 (1), 22-31.
33. Vispo E., Barreiro P., Rodriguez-Novoa S. et al. Distinct hepatitis C virus kinetics in HIV-infected patients treated with ribavirin plus either pegylated interferon a-2a or a-2b. Antiviral Ther., 2008, 13, 511-517.
34. Sulkowski M., Slim J., Sterling R. et al. Sustained virologic response (SVR) rates in HIV-HCV G1 co-infected patients according to the magnitude of HCV RNA decrease at week 4 of treatment with peginterferon (PegIFN) alfa-2a (40KD) plus ribavirin (RBV) in the PARADIGM study. 61st Annual Meeting of AASLD 2010. Boston, 2010. Abstract 920.
35. Martn-Carbonero L., Tuma P., Vispo E. et al. Treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients with compensated liver cirrhosis. J. Viral Hepat., 2010 Aug 31. [Epub ahead of print].